Identificazione di circuiti che legano ritmo, sonno e locomozione
NICOLE CARDON
NOTE
E NOTIZIE - Anno XIV – 12 marzo 2016.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff dei
recensori della Commissione Scientifica
della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
La regolazione dei ritmi biologici degli animali sulla terra, secondo l’alternanza giorno/notte, cui corrispondono la veglia, il sonno e le periodicità stagionali che inducono alcune specie al letargo, ha sempre affascinato i ricercatori, ma solo negli ultimi decenni il mistero di questi meccanismi si è cominciato a chiarire. La storia della scoperta dell’origine dei ritmi biologici, come è avvenuto per tanti percorsi sperimentali, si è sviluppata nel tempo secondo un procedere per tentativi ed errori. Fra questi ricordiamo l’ipotesi di un ruolo della ghiandola pineale o epifisi, considerata il “terzo occhio” vestigiale dei mammiferi per la sua sensibilità alla luce e candidata al ruolo di orologio biologico per alcuni suggestivi parametri biochimici e per i ritmi di increzione del suo ormone melatonina, capace di influire sul ritmo sonno/veglia. Si scoprì, poi, l’esistenza nel sistema nervoso centrale di una sorta di orologio principale dell’organismo, un master clock, conservato fra le specie e sito nel nucleo soprachiasmatico dell’ipotalamo.
Da allora, una notevole mole di dati e nozioni è emersa dalla ricerca ed ha consentito di fare progressi nella comprensione dei meccanismi molecolari alla base del funzionamento dell’orologio principale, regolatore di tutti i ritmi. In proposito, si deve notare che un definito vantaggio per la ricerca è stato rappresentato dalla conservazione evolutiva dei processi. In altre parole, non c’è una grande differenza fra animali tanto lontani filogeneticamente quanto gli insetti e i mammiferi, nella biologia molecolare di base del controllo dei ritmi. Oggi si conosce il meccanismo intrinseco dell’orologio principale, cioè si sa come fanno i suoi neuroni a scandire i ritmi ricaricandosi automaticamente - e più avanti ne daremo una sintesi - ma ancora poco si conosce del rapporto fra l’orologio principale e i sistemi effettori che determinano il comportamento sincronizzato, ovvero il sonno di notte e l’attività locomotoria con la veglia nelle ore diurne. Proprio questo problema è stato affrontato da un interessante studio di prossima pubblicazione.
I neuroni segnapassi circadiani aiutano gli
animali a sincronizzare il loro comportamento con i cicli giorno/notte di 24
ore. Matthieu Cavey e
colleghi hanno identificato un circuito in Drosophila
melanogaster che collega i neuroni segnapassi all’attività locomotoria e ai
nuclei che regolano il sonno. I ricercatori hanno scoperto che i ritmi di
attività intrinseca dei neuroni segnapassi sono trasmessi attraverso questo
circuito generando comportamento ritmico. Proseguendo l’indagine hanno poi
individuato un secondo circuito di output
dell’informazione ritmica (Cavey M., et al., Circadian
rhythms in neuronal activity propagate through output
circuits. Nature Neuroscience doi: 10.1038/nn.4263, 2016).
La provenienza
degli autori è la seguente: Department of Biology, New York University, New
York (USA); Center for Genomics & Systems Biology, New York University Abu
Dhabi Institute, Abu Dhabi, United Arab Emirates (UAE).
La recensione di questo studio di Cavey e colleghi non è certo la sede adatta per un’introduzione agli studi che hanno contribuito a definire un’intera branca della ricerca e gettato le basi per lo statuto teorico di una disciplina chiamata Cronobiologia; tuttavia, appare utile riportare alcune nozioni ormai classiche sulla costituzione dell’orologio biologico principale individuato in un aggregato nucleare dell’ipotalamo. Diane Richmond, estraendo i dati da una rassegna da noi realizzata a supporto delle occasioni di studio della società, così ha sintetizzato i concetti principali in una precedente recensione:
“La ricerca per l’individuazione delle basi neurali della ritmicità del sonno portò all’identificazione del nucleo soprachiasmatico dell’ipotalamo (SCN, da suprachiasmatic nucleus), un aggregato di neuroni così definito per la sua posizione anatomica subito al di sopra dell’incrociamento dei nervi ottici (chiasma ottico). La frequenza di accensione-scarica di questi 20.000 neuroni segue un ritmo endogeno circadiano, conferendo perciò a questo nucleo il profilo funzionale dell’orologio biologico principale (master clock) dell’organismo nei mammiferi. Queste cellule nervose cerebrali costituiscono, nel loro insieme, il pacemaker critico per l’organizzazione del sonno in un pattern circadiano. Animali con lesioni di questo nucleo continuano a presentare una durata fisiologica del sonno quotidiano nel suo insieme, ma il sonno si presenta a fasi disordinate durante il giorno e la notte. Il nucleo soprachiasmatico è organizzato in distinti gruppi funzionali ed agisce come il controllore delle oscillazioni ritmiche di orologi presenti in altri organi del corpo. Questi orologi periferici sono capaci di mantenere i propri ritmi circadiani solo per pochi giorni se mancano dell’input dal nucleo soprachiasmatico.
Gli orologi biologici che controllano i ritmi circadiani sono costituiti da varie parti: un complesso insieme di fattori di trascrizione, proteine, chinasi, fosfatasi e molecole regolatrici che si sono conservate durante l’evoluzione delle specie. L’essenza del meccanismo dell’orologio nel nucleo soprachiasmatico, così come in altri organi, è una coppia di anelli ciclici o loop a feedback trascrizionali: il primo forma il nucleo del meccanismo circadiano, mentre il secondo forma un loop modulatorio che stabilizza il ritmo. Tali sistemi a feedback interconnessi sono molto simili nel moscerino della frutta e nei mammiferi.
Al centro dei due loops vi sono due attivatori trascrizionali, CLOCK e BMAL1. Questi fattori di trascrizione si legano l’un l’altro e formano un eterodimero che rinforza nel topo la trascrizione del gene per (mPer1-3) e i geni criptocromici (mCry1-2), in tal modo accrescendo le concentrazioni citoplasmatiche delle proteine PER e CRY. A loro volta, PER e CRY formano eterodimeri, entrano nel nucleo ed inibiscono CLOCK e BMAL1, così reprimendo la trascrizione di PER e CRY. Questa sequenza costituisce l’essenza del meccanismo circadiano, in cui Bmal1 RNA raggiunge un picco 12 ore fuori di fase con mPer ed mCry RNA. CLOCK e BMAL1 sono anche al centro del loop modulatorio che modifica i livelli degli eterodimeri CLOCK/BMAL1. Per inciso, le mutazioni nei geni del loop stabilizzante alterano i ritmi circadiani dell’animale molto meno di quanto facciano le mutazioni del loop principale. Una volta che l’orologio nel nucleo soprachiasmatico dell’ipotalamo ha generato il ritmo con questi meccanismi e che il ciclo naturale luce/buio (giorno/notte) lo ha sincronizzato, avviene la sua trasmissione ai vari sistemi attraverso segnali elettrici ed umorali. A questo fine, il segnale molecolare ritmico, nei neuroni del nucleo soprachiasmatico dell’ipotalamo, è trasformato in attività elettrica e trasmesso attraverso i potenziali d’azione ai neuroni di altre aree dell’encefalo[1]”[2].
In sintesi, si può dire che i ritmi biologici di 24 ore sono realizzati grazie ad una rete di neuroni segnapassi circadiani. L’attività ritmica all’interno di questa rete è generata dai ritmi intrinseci nella fisiologia dei neuroni dell’orologio biologico e dalla comunicazione fra i neuroni-orologio. Non si riesce ancora a comprendere come l’attività di un piccolo numero di neuroni segnapassi si possa tradurre nel comportamento ritmico dell’intero organismo animale. Per cercare di comprendere come ciò avvenga, Cavey e colleghi hanno realizzato uno screening dei segnali che potrebbero identificare l’output dei circuiti circadiani nel moscerino della frutta e dell’aceto Drosophila melanogaster. In tal modo, hanno accertato che il neuropeptide leucochinina (LK) e il suo recettore (LK-R) erano necessari per i normali ritmi comportamentali dell’insetto.
Il circuito neuronico contraddistinto da LK/LK-R è risultato collegare i neuroni segnapassi alle aree che regolano l’attività locomotoria e il sonno nella struttura encefalica dell’insetto omologa del cervello dei vertebrati. Gli esperimenti hanno rivelato che i neuroni segnapassi impongono l’attività ritmica e l’eccitabilità ai neuroni che esprimono LK/LK-R.
Il prosieguo della sperimentazione ha consentito ai ricercatori di individuare un secondo circuito la cui attività ritmica dipende dai neuroni segnapassi dell’orologio biologico. Si tratta di una via nervosa di output controllata da cellule nervose esprimenti il neuropeptide DH44.
Su questa base, gli autori dello studio concludono che l’attività dei neuroni dell’orologio biologico si propaga verso numerosi circuiti posti a valle del flusso di informazioni e preposti all’orchestrazione dei dati temporali che consentono la perfetta e strabiliante realizzazione dell’andamento ritmico, caratterizzato da sincronismi e cicli, alla base della vita sulla terra.
L’autrice della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla
lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE
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[1] Varie aree dell’ipotalamo ricevono l’input dal nucleo soprachiasmatico e giocano un ruolo nell’integrazione dell’output: la descrizione di questi processi esula dai limiti di questa breve introduzione, e pertanto si rinvia alle trattazioni specialistiche o al breve scritto di Richmond, Cardon e Perrella “Guida ai meccanismi molecolari dei ritmi circadiani” (BM&L, Firenze 2012).
[2] Note e Notizie 01-03-14 Come la luce riprogramma i ritmi circadiani metilando il DNA. Si veda anche: Note e Notizie 11-07-15 Come il cervello codifica le stagioni dell’anno.